自然界中蛋白质世界遵循着一条简单而深刻的运行法则：序列决定折叠，折叠决定功能。基于对这一法则的逆向探索，计算蛋白质设计形成了行业通用的两阶段标准流程：先以特定功能为约束生成蛋白质骨架，再通过逆折叠模型为骨架匹配对应的氨基酸序列。
然而，这套看似完善的流程却隐藏着两个缺陷。首先是逆折叠模型的“功能无关”问题：现有模型大多以最大化“天然序列恢复率”为训练目标，本质上只关心序列与骨架的结构匹配度，却忽略了蛋白质功能对局部理化微环境的苛刻要求 —— 无论是疫苗表位的几何精度，还是酶活性中心的侧链化学构型，任何微小偏差都可能导致功能大打折扣。最终生成的序列尽管结构偏差较低，实际生化活性却往往不尽如人意。
而更深层、更本质的技术瓶颈，在于训练分布与推理分布的根本性错位。
模型训练阶段，极大似然估计优化模型的原始生成分布 ；但在实际工程中，行业通用的“Best-of-N”推理范式，会从 中采样大量候选并通过计算机模拟筛选（in silico），仅将极少数最优者推进至成本高昂的湿实验（in vivo）。这个“采样-筛选”的过程，本质上是从原始训练分布中诱导出了一个全新的推理分布——我们最终用于实验决策的，正是这个被诱导出来的分布。这就造成了核心矛盾：我们真正需要的，是优化推理分布让模型能高效产出少数足够优秀的候选，而非优化模型原始分布让模型产出大量表现尚可的结果。
为了突破上述困境，北京中关村学院的研究团队在国际顶级机器学习会议ICML 2026上提出了FIDIA框架，旨在通过推理对齐的策略优化，一举解决逆向折叠中功能无关与训练-推理错位的双重难题。
论文链接: https://icml.cc/virtual/2026/poster/61459
开源代码库: https://github.com/deng-ai-lab/FIDIA-code
方法
本工作的核心范式突破在于实现了训练目标与Best-of-N推理协议的对齐，通过强化学习直接优化批量采样下高功能效用序列的期望最大奖励。FIDIA跳出了传统逆折叠“最大化序列恢复率”的单一优化视角，将复杂功能约束显式整合为多维度复合奖励信号，让策略网络在训练阶段就能精准瞄准批量采样的峰值功能表现，从机制上推动模型生成分布向高潜力功能区域实现跨越。
核心创新一：将功能感知的逆折叠重构为马尔可夫决策过程
将自回归氨基酸序列生成过程转化为标准马尔可夫决策过程（MDP），是引入强化学习实现功能导向设计的关键基石。本模块以ProteinMPNN架构为基础，将全局骨架几何信息、任务特异性功能约束（如结构基序、催化底物小分子）与已解码的部分残基序列共同定义为当前状态，将20种标准氨基酸类别定义为离散动作空间，并为完整生成的序列分配评估其结构一致性与生化功能的终端奖励，从而将无监督的序列生成问题转化为可优化的奖励驱动决策过程。
核心创新二：基于生物物理引擎的多维度复合奖励预言机
为向策略网络提供任务特异性监督信号，我们在序列生成管线末端构建了基于生物物理引擎的复合奖励预言机系统。该系统以ESMFold和VinaDock为核心计算单元，输出序列的整体折叠几何偏差、功能基序几何偏差与靶点结合亲和力；再通过我们定制的复合奖励函数针对不同任务场景动态调整各维度权重，将多源异构的生物物理指标融合为统一的标量奖励信号，既保证了结构基础的坚实性，又精准锚定了最终的功能优化目标。
核心创新三：推理对齐的无偏低方差梯度估计器
这是FIDIA区别于传统策略优化方法的核心突破。常规策略优化尝试最大化期望奖励，而直接优化Best-of-N采样下的批次最大奖励会面临两大问题：一是Max算子本身不可微；二是仅依赖单个最优样本的梯度更新，会导致较高的训练方差与不稳定性。我们通过理论推导提出了一种无偏的低方差梯度估计器，绕过了上述限制，实现了对期望最大奖励的直接优化，完成了训练目标与BoN推理协议的精确对齐。
实验验证
FIDIA在通用基准测试与高复杂度真实场景中实现了全面且一致的性能超越。在Motif Scaffolding的基准测试上，FIDIA击败了标准基线以及经过传统RL优化的模型，将成功率从26.67%提升至37.50%，并取得了最低的Motif RMSD误差指标。
更具工业价值的是，FIDIA在真实下游任务中展现了极强的实战能力：在疫苗表位支架设计任务中，成功解决了11个靶点中的7个，核心表位几何精度领先所有基线；在亲和力增强酶工程任务中，将关键的Vina结合分数从基线的-6.53 kcal/mol 优化至-7.21 kcal/mol，显著提升了酶与底物的结合亲和力，充分验证了框架在复杂治疗与生物催化场景的落地潜力。
尤为值得一提的是，FIDIA实现了性能与效率的双重突破：仅需8个序列的采样量，就能达到传统方法64个序列采样量才能实现的设计效果，计算开销降低近8倍，从根本上改变了“靠采样换成功率”的现状。
意义
FIDIA的突破为计算蛋白质设计的高通量研发管线带来了兼具科学价值与工业落地性的双重提升。此前行业通用的“先海量采样、后功能筛选”模式，本质是靠堆砌算力换取概率性成功：不仅因命中率低而产生沉重的计算负担，更因逆折叠模型天生的“功能无关”，导致即便筛选出的最优序列性能上限也偏低，让AI蛋白质设计沦为高成本低收益的盲盒试错。而FIDIA首次实现了功能感知的推理对齐策略优化——将原本只能在推理阶段完成的择优筛选，前置到训练过程中直接优化。这使得AI不再盲目生成大量结构合格但功能存疑的序列，而是定向产出满足生化需求的候选，在大幅降低计算开销的同时，又显著提升了单批次采样中最优序列的绝对性能。
作者/团队简介
本文第一作者为北京中关村学院x北京航空航天大学学生李茗瀚，通讯作者为北京中关村学院智能科学技术学部邓岳教授。该研究依托北京中关村学院项目“人工智能驱动的合成生物学技术研究”开展，研究团队长期深耕于AI for Science领域，核心研究方向深度聚焦于合成生物学、生物分子设计以及先进策略优化算法在复杂物理与科学建模任务中的前沿交叉与工程化落地。