从“看清结构”到“设计功能”：FlexRibbon蛋白质基座模型发布

蛋白质并不是静止不变的结构。对于药物研发而言，真正重要的不是单纯知道蛋白质“长什么样”，而是理解它如何在配体结合、抗原识别和功能调控过程中改变状态。小分子药物能否发挥作用，取决于它是否能够进入正确口袋、稳定关键构象并形成有效相互作用；而TCR、抗体等大分子药物的功能，也往往由高度柔性的识别区域决定。

现有主流蛋白质结构预测方法在很大程度上受益于MSA（多序列比对）中的共进化信息。简单来说，MSA是通过比对大量同源蛋白序列，推断哪些氨基酸在三维空间中可能彼此接近。对于同源序列丰富、结构相对稳定的蛋白体系，这类信息非常有效。

但在药物研发中，许多关键问题恰恰发生在同源信息不足、结构柔性强或相互作用高度特异的场景中。例如，小分子诱导口袋和隐蔽口袋往往涉及局部构象变化；TCR、抗体和纳米抗体的CDR区域高度多样化，其功能依赖于抗原表位之间精细的界面匹配。在这些场景中，MSA信号往往不足，单纯依赖共进化约束难以充分刻画柔性构象、分子界面和功能性相互作用。

FlexRibbon的设计正是针对这一挑战：它不把大量同源序列和共进化约束作为建模的必要前提，而是将蛋白质序列与三维结构作为同一问题的两个侧面进行联合建模。序列决定蛋白可能形成的构象空间和功能潜力，结构又反过来约束哪些序列变化能够被容纳、哪些界面相互作用能够形成。相比单独学习序列到结构的映射，或只从结构中抽取规律，序列—结构联合建模更有利于捕捉药物研发中关键的柔性构象、分子界面和功能性相互作用。

更重要的是，不依赖MSA使FlexRibbon不再把同源序列和共进化约束作为必要输入。面对人造序列、全新突变组合、深度突变区域以及抗体/TCR CDR等高度多样化序列时，模型需要学习的不只是同源比对中的统计规律，而是更底层的序列—结构—相互作用规律。这也是FlexRibbon作为蛋白质结构基座模型，而不是单点预测工具的重要基础。

因此，FlexRibbon采用序列—结构联合预训练，让模型同时学习蛋白质的序列语义和空间结构规律，建立从序列到构象、从结构到界面、从相互作用到功能之间的联系。其核心目标不是打造单点工具，而是建立可迁移、可扩展的蛋白质结构基座能力，推动模型从单一结构预测，走向对结构、相互作用与功能之间关系的系统建模。

图1：FlexRibbon 蛋白质结构基座模型整体框架

从静态结构出发：预测蛋白—小分子复合物结构

药物研发首先需要知道小分子如何与蛋白结合。复合物结构预测回答的正是这个问题：小分子是否进入正确口袋？采用什么结合姿态？与蛋白形成哪些关键相互作用？

在蛋白—小分子复合物结构预测方面，FlexRibbon在PoseBusters蛋白—小分子共折叠任务benchmark上取得了75% success rate，达到与主流MSA-based 模型相当的水平。

这表明FlexRibbon能够在不依赖MSA的条件下，预测小分子在蛋白结合口袋中的空间构象与关键相互作用。对于药物研发而言，这类能力可以帮助研究人员理解药物作用机制，指导先导化合物优化，并提高早期药物筛选效率。

图2：PoseBusters蛋白—小分子共折叠任务结果

从静态结构到构象变化：发现隐蔽结合口袋

仅仅预测一个蛋白质的静态结构，仍不足以回答许多药物研发中的关键问题。许多潜在结合位点并不会在单一结构中稳定暴露，而是在蛋白构象波动、配体诱导或功能状态切换过程中短暂出现。这类“隐蔽口袋”（cryptic pockets）往往是难成药靶点开发的重要突破口，但也对模型提出了更高要求：模型不仅要预测一个合理结构，还要能够生成覆盖不同构象状态的结构系综，捕捉口袋从关闭到开放的动态变化。

在隐蔽口袋发现任务中，FlexRibbon在高精度多构象采样方面展现出优势。如图3所示，在严格的1.5 Å局部RMSD（Local RMSD）阈值下，FlexRibbon在Apo（无配体态）和Holo（结合态）两种状态中均取得了高于BioEmu的覆盖率：Apo状态下，FlexRibbon的覆盖率为59.56%，高于BioEmu的53.53%；Holo状态下，FlexRibbon的覆盖率为90.29%，高于BioEmu的86.91%。

其中，Apo状态下的提升尤其值得关注。隐蔽口袋任务的难点在于，训练数据中大量结构来自蛋白与配体结合后的复合物状态，模型容易偏向生成更接近Holo的开放构象，而较难准确恢复未结合状态下的关闭构象。FlexRibbon在Apo状态下取得更高覆盖率，说明模型不仅能够学习配体结合后的口袋形态，也能够更好地采样未结合状态下的原生构象，从而降低对单一开放态的偏置。

从整体曲线看，在小于2.0 Å的高精度构象区间内，FlexRibbon在Apo和Holo两个任务中均保持领先。这表明FlexRibbon不只是提高了单一阈值下的命中率，而是在更严格的局部结构精度范围内，对隐蔽口袋相关构象具有更稳定的覆盖能力。

这一能力对药物研发具有直接意义。对于许多难成药靶点，真正可利用的结合位点往往隐藏在构象变化之中。如果模型能够更准确地采样Apo与Holo状态之间的口袋开合过程，就可以帮助研究人员更早发现潜在可成药口袋，为后续虚拟筛选、分子设计和机制研究提供更可靠的结构入口。

图3：口袋构象变化与隐蔽口袋发现benchmark

从结合方式到结合强度：接近FEP+的亲和力预测

知道小分子如何结合之后，药物研发还需要判断它结合得是否足够强。亲和力预测决定候选分子是否真正具备结合潜力，也直接影响虚拟筛选、先导化合物优化和后续实验资源投入。

长期以来，高精度亲和力评估主要依赖FEP+等自由能计算方法。这类方法精度高，但计算成本较高、流程复杂，难以高效覆盖大规模化合物空间。因此，一个更高效、可复用的AI亲和力预测模型，对早期药物发现具有重要价值。在OpenFE benchmark上，FlexRibbon取得了0.68的预测表现，接近高精度自由能计算方法FEP+(0.72)和闭源模型IsoDDE(0.73)，并优于开源模型Boltz-2(0.62)。

这一结果表明，FlexRibbon是目前公开可用模型中最接近FEP+精度水平的蛋白—小分子亲和力预测模型。在接近FEP+精度的同时，FlexRibbon作为AI模型具备更高的推理效率和扩展潜力，有望显著降低亲和力预测的计算资源门槛。对于大规模虚拟筛选和分子优化，这意味着研究人员可以用更低成本、更高通量的方式，优先筛选出更值得进入实验验证或高精度自由能计算的候选分子。

图4：OPENFE benchmark上不同方法的亲和力预测性能对比

从相互作用到功能: TCR CDR从头设计的实验验证

对于生物大分子药物设计，仅仅预测结合还不够。真正关键的是：这种识别是否能够进一步产生功能。FlexRibbon的能力边界进一步延伸至TCR CDR de novo design，并完成实验验证。TCR能否识别特定pMHC，核心取决于CDR 区域与抗原肽—MHC复合物之间的结构匹配与功能反应性。相比传统筛选或在已有序列基础上的局部优化，CDR de novo design要求模型直接从头生成能够识别目标抗原的关键互补决定区，对AI的结构建模、抗原识别建模和功能设计能力提出了更高要求。

以黑色素瘤相关抗原NY-ESO-1为例，在FlexRibbon设计的TCR中：71/80个候选分子成功与目标抗原结合；在进一步功能测试中，17/18个候选分子成功激活T细胞。

这一结果表明，FlexRibbon不仅能设计出具备结合能力的TCR CDR，更能产生具备真实生物学活性的功能性TCR，完成了从计算设计到功能验证的关键验证链条。

图5：FlexRibbon从头设计TCR CDR

结语

FlexRibbon的意义不在于只完成某一个单点预测任务，而在于展示了蛋白质结构基座模型在多个药物研发关键问题中的迁移能力：从复合物结构预测、构象变化建模，到亲和力预测和TCR CDR从头设计。

这些结果表明，FlexRibbon正在推动蛋白质结构模型从静态结构预测，走向对 构象变化—相互作用—功能的一体化建模。对于AI药物研发而言，这意味着模型不仅可以用于理解分子如何结合，也可以进一步支撑候选分子的筛选、优化和功能验证。

未来，北京中关村学院FlexRibbon团队将继续推进蛋白质结构基座模型的规模化迭代，持续拓展模型在生物分子构象变化建模、蛋白—小分子亲和力预测、TCR CDR de novo design、antibody/nanobody de novo design、RNA 三维结构预测与药物设计闭环中的能力。团队将进一步强化FlexRibbon作为底层计算平台的能力，使其不仅服务于单一研发管线，也能够作为可复用的基础设施，支撑更广泛的创新药研发和生命科学研究。

本文共同一作为朱建伟、毕然、施宇、金沛然、刘畅、张哲；共同通讯作者为金沛然、刘畅、刘海广、秦涛。

项目代码已开源：https://github.com/bjzgcai/FlexRibbon